三氟甲基苯酚合成研究进展
三氟甲基苯酚有3种异构体，分别为邻位、间位和对位三氟甲基苯酚，它们都是重要的含氟有机中间体，已广泛应用于医药、农药等领域。自20世纪80年代以来，以三氟甲基苯酚为主体，研制出了大量作为杀虫剂、除草剂、昆虫信息素等的农药和用于抗惊厥、抗抑郁症、抗关节炎、抗艾滋蛋白酶等的医药，以及增加对其他药物吸收的辅药，其中多数产品市场前景看好。目前，三氟甲基苯酚特别是对三氟甲基苯酚在国内没有大规模生产，国外只有法国的罗纳·普朗克和罗地亚有工业化生产。本文介绍了三氟甲基苯酚的几种合成方法，包括过氧化氢氧化法、三氟甲基化法、电解法、重氮化水解法、醚水解法等。
1 合成工艺
1.1 过氧化氢氧化法
1997年，Leither等报道了在三氟甲苯和过氧化氢的混合物中通入臭氧可以得到三氟甲基苯酚。Miyasawa等在室温下，向三氟甲苯硼酸、四氢呋喃和醋酸的混合液中滴加过氧化氢水溶液，并在室温下反应18h得到三氟甲基苯酚。
吉景顺等用双三氟甲基二苯甲酮与过氧化氢反应，将反应完成后收集到的三氟甲基苯甲酸-三氟甲基苯酯倒入冰水中结晶，去除结晶，再向母液中加入酸性物质，回流得到三氟甲基苯酚，收率为70%-80%。该法利用对环境有害、尚未发现有经济价值的双三氟甲基二苯甲酮为原料，采用较简便的氧化和水解方法，合成未曾报道的中间体，再将其转化为有较高利用价值的三氟甲基苯酚。
Sunderhaus等用邻三氟甲基环丁基硅烷芳烃与过氧化氢在室温下反应6h，因产物挥发，没有给出产物收率。在氟化物和过氧化物的水溶液中，含吸电子基芳环的硅烷经质子化迅速开环，并被羟基取代得到产物。环丁基硅烷因其特殊的“应变分离”路易斯酸特性，使Tamao-Fleming反应易于控制，底物在相当温和的条件下就能被氧化。
1.2 三氟甲基化法
苯酚与三氟甲基化试剂反应生成三氟甲基苯酚，有氧化剂存在时在较低温度下即会发生反应。Clavel等选用CF3SO2Na作为三氟甲基化试剂，按体积比为1：7投入苯酚和氧化剂t-BuOOH，室，温反应2.5h后，以三氟甲苯为内标物，经19FNMR测得邻位、间位、对位三氟甲基苯酚的收率分别为16%、4.6%和24%，若缓慢而平稳地加入氧化剂得到的结果更好，也更易重复。经过比较，使用(CF3SO3)2Cu作氧化载体氧化金属盐时，三氟甲基化试剂活性更大，产物以含单三氟甲基苯酚为主，没有(CF3SO3)2Cu存在时，生成产物中包括含单三氟甲基和含2个、3个三氟甲基的苯酚，并且生成的量差不多。
Tordeux等选用CF3Br作三氟甲基化试剂，Zn-SO2作催化剂，苯酚在60℃反应4h，经萃取、蒸馏、干燥后得到三氟甲基苯酚，收率为30%，若选用NaS2O4作催化剂，得到的三氟甲基苯酚的收率为28%。他们发现在反应中加碱，会使反应速度加快，但是CF3Br易气化，并且反应需要较大的压力。该反应是一个芳烃取代反应，1个电子由SO2阴离子转移到CF3Br上，产生CF3基团，反应机理如图1(略)所示。
1.3 电解法
直接氧化三氟甲苯得到三氟甲基苯酚只需一步反应，但是大多数直接氧化存在的问题是在引入羟基时苯环会活化，并进一步氧化为苯醌。而为了提高产物的选择性，又会使产物的转化率降低，同时由于三氟甲基基团的存在降低了三氟甲基苯分子最高能轨上的能量，通过阳极氧化夺取其高能轨上的电子非常困难。通常在三氟甲苯发生氧化反应前，三氟甲基会先发生氧化反应。如在三氟乙酸、三氟乙酸钠和三氟乙酸酐的混合溶液中，由于三氟甲基苯醌和三氟甲基苯甲酸的生成，三氟甲苯电氧化水解生成三氟甲基苯酚的收率仅为12%。
Fujimoto等以铂片为阳极，碳棒为阴极，将体积比为5：1的CF3COOH和CH2Cl2的混合液作为电解液，阳极电解液和阴极电解液的体积比为3：1,在室温搅拌下通入密度为11.3mA·cm-2的直流电，直至通过系统的电容达到2F·mol-1，反应完毕后加水洗涤阳极电解液，产物经气相色谱分析，收率为61%，其中邻位占23%，间位占63%，对位占14%。TFA和CH2Cl2的体积比、电解液的种类和体积、电极种类及电流的大小和密度会影响产物的收率，三氟甲苯在CH2Cl2中的溶解度较大，增加CH2Cl2的量和CF3COO-的浓度有利于提高产物的收率。该法选用了一种新的电解液，各反应物在阳极上的吸附是反应能顺利进行的关键，CF3COO-先吸附到阳极上，同时失去1个电子，随后三氟甲基苯也吸附到电极上失去1个电子，三氟甲基苯与亲核试剂CF3COO-发生反应生成酯，再水解生成产物。该反应通过抑制水在电极上的吸附，从而使反应顺利进行。
1.4 重氮化水解法
三氟甲苯经混酸硝化、加氢还原、重氮化及水解反应，主要生成间三氟甲基苯酚。硫酸用量、滴加混酸的温度、催化剂的种类和用量对产物的收率有较大影响，例如用40mL硫酸作催化剂，2℃滴加混酸，反应1h，得到硝化产物，选用2%Pd/C做催化剂，在70℃，1.4MPa氢压下反应2h，滤除催化剂后间三氟甲基苯胺经重氮化及水解反应，得到的间三氟甲基苯酚总收率可达到70%以上，纯度为99.4%。南京理工大学的蔡春教授等发现加完混酸后，在低温保持反应一定的时间，间硝基三氟甲苯的生成比例由90.8%提高到93.5%，滴加亚硝酸钠的温度由5℃升高到40℃，间三氟甲基苯酚的收率由54.9%提高到80.2%。该工艺路线原料易得，产品质量好，收率高，成本低，是目前工业上常用的方法。
1.5 醚水解法
唐波等将苄醇、金属钠和间三氟甲基氯苯混合反应得到中间产物醚，在5% Pd-C的催化下反应至吸氢停止，滤除催化剂后，得到间三氟甲基苯酚，收率为80%，经减压蒸馏后，产物纯度能达到98%以上。他们发现在反应中，若选用在苯环邻、对位上有吸电子基团的醇，吸电子基团有助于促进醇钠的形成，增加苄醇的反应活性，但另一方面又会降低其在加氢反应中的活性，此时改变反应条件能调和两方面的矛盾。该法能采用多釜串联的封闭式连续生产方式，溶剂和原料可循环使用。
1.6 其它方法
4-CF3C6H4OCH2COCON(R)CH(R’)CH3在紫外光的照射下会分解生成对三氟甲基苯酚，Ma等发现以33%乙腈水溶液作溶剂时，底物的转化率为31%，以二甲基亚砜为标准，经1HNMR测得产物的收率为30%，在无水乙腈中，反应速度很慢。
Stahly用氯硅烷和溴三氟甲烷在-59℃反应生成三氟甲基硅烷，三氟甲基硅烷和苯醌在催化剂存在下反应得到4-三乙基硅氧基-4-三氟甲基-2,5-环己二烯-1-酮，锌粉还原得到对三氟甲基苯酚，收率为71%。此法避免了传统工艺中氢氟酸的使用，但反应要在无水条件下进行，若有水存在，在水和碱的作用下，三氟甲基硅烷会迅速变成硅醇。反应所用的催化剂都是碱，碱的强度和催化活性之间没有联系，目前尚不清楚催化剂在反应中的作用，但没有催化剂，反应就无法进行。
3 展望
综上所述，在三氟甲基苯酚的各种合成方法中，过氧化氢氧化法、三氟甲基化法、醚水解法等方法还处于实验室阶段。重氮化水解法已趋于成熟，是目前工业上常用的合成三氟甲基苯酚的方法。与其他方法相比，重氮化水解法具有收率高、易工业化、工艺简单等优点，但该法对环境污染较大。电解法制备的三氟甲基苯酚收率较低，但这种对环境无污染的方法具有很大的工业应用前景，关键是要开发出更经济、更有效的电解液。目前，随着低毒绿色农药应用的逐渐广泛，三氟甲基苯酚的需求不断增长，其在医药方面也得到越来越多的应用。