格氏试剂化工百科
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格氏试剂概述 

摘要:格氏试剂是一类含卤化镁的有机金属化合物,由于含有碳负离子,因此属于亲核试剂,由法国化学家Victor Grignard发现。格氏试剂在有机合成上十分有用,因而有市售格氏试剂的存在。 

关键词:格氏试剂、碳负离子、有机合成

1899年Babier在进行实验时,碘甲烷、2-甲基庚-2-烯-6-酮和镁一道,在乙醚中反应, 得到2,6-二甲基-6-羟基庚-2-烯,但是产率不高,只有30%左右。后来他让他的学生Grignard继续进行研究。Grignard发现卤代烃可以和镁在乙醚中形成一种可溶的镁化物(他假定他是R-Mg-X),它可以同羰基化合物反应,得到醇。这种两步法合成远比原来Bibier的一步合成法优越,不但产率高、产物纯,而且可以推广到同许多类型的有机化合物进行反应,合成很多化合物,具有非常广泛的应用。这个卤代烃与镁形成的有机镁化物,被称为Grignard试剂,利用它进行合成的各个反应成为Grignard反应;简称格氏试剂和格氏反应。

   1900年,法国化学家Victor Grignard发现了格氏试剂;  1912年,Grignard因这一贡献被授予诺贝尔化学奖,一同得奖的是他的同事Paul Sabatier.
 
一. 格氏试剂的结构特点 格氏试剂中碳镁的电负性相差为1.3,所以碳-镁键是高度极化的共价键,接近于离子键。由于格氏试剂在反应中相当于一个碳负离子,可以起到亲核试剂与强碱的作用,因此反应应用很广泛。
   关于格氏的结构试剂的结构,一直有许多争论。过去提出的格氏试剂的结构式很多,但是都没有足够的实验数据的支持。  格氏试剂一种很活泼的试剂易与水、二氧化碳等发生反应,但它可与乙醚络合,使格氏试剂变稳定,并溶于乙醚。除溶剂乙醚外,更有效的是四氢呋喃。由于四氢呋喃为一环状化合物,氧上的未成键电子对受烷基空间阻碍小,所以络合能力强。
 
二.格氏试剂的制备方法  到目前为止,在元素有机化合物中,有机镁化物最为人所熟悉;在有机化学教科书中讲的也最多。格氏试剂的制备方法有很多种,最主要的是由卤代烃和金属镁在无水乙醚中回流来制备。  关于格氏试剂生成的机理以进行过大量的研究,单电子转移机理认为:反应在金属镁的表面进行,金属镁先转移一个电子给卤代烷,生成的自由基负离子解离为卤负离子和烷基自由基,后者在金属表面与·MgX结合生成RMgX. 

2.1卤代烃与镁在无水乙醚中回流  一般的制备方法是将镁屑加入干燥的反应瓶中,加入新的无水乙醚,使之刚好覆盖镁屑,并加少许碘作催化剂,搅拌下滴入无水乙醚稀释过的卤代烷,反应即可发生。如无反应,可用两手温热一下反应瓶底部,则可促使反应进行。也可不用溶剂来制备格氏试剂。
 为了防止生成的试剂与水、氧气、二氧化碳反应以及与未反应的卤代烃偶联,这种制备方法需要在严格的无水、无氧的条件下进行。下面就反应物、反应条件分别作出讨论:
2.1.1反应物卤代烃  脂肪族和芳香族的单卤代物,一般都能形成格氏试剂。二卤代烃要形成双格氏试剂,须两个卤原子离开四个碳原子或以上。卤代烃与镁反应的反应难易一般是:R-I>R-Br>R-Cl>>R-F.实际上氟代烃还没有人用它做成格氏试剂。氯代烷与镁反应迟钝,碘代烷又较贵,所以实验室合成常用溴代烷。  溴代苯可用一般方法制成格氏试剂,但氯代苯与氯乙烯则不行,需要四氢呋喃作为溶剂才可以。卤代物上带有-COOH,>C=O,-COOR,-C≡N,-SO3H,-OH,-NH2,-NO2等基团时反应得不到格氏试剂。但带有烷基、芳基、烷氧基与氯时仍可以得到格氏试剂。如:对溴氯苯与镁反应可得对氯代苯基溴化镁,而不影响环上的氯。  苯甲型、烯丙型卤代烃特别容易与格氏试剂偶联,因此通常用氯化物为原料,反应必须与低温下进行。位于双键碳原子上或苯环上的原子特别是氯原子,不够活泼,用一般方法在乙醚中不易进行反应形成格氏试剂,但是可以在四氢呋喃中顺利进行。

2.1.2金属镁  对于镁质量的要求,关键在于所存在杂质的性质。镁中的杂质是各种金属,有些金属能催化武慈反应,有些金属能催化脱卤反应,所以一般是要求镁的纯度越高越好。  关于镁的形状问题:反应是在镁的表面进行的。表面积越大反应越容易进行。但是另一方面,镁的表面积越大,越容易形成氧化物,放置过久的镁粉可能全部变成M、Mg(OH)2、MgCO3。一般商品标明为“供格氏反应用”的镁屑比较适宜。而最好是纯镁锭,使用前在鉋床上鉋为碎屑,用无水乙醚洗去油脂,立即应用。  镁的用量问题:一般用10%克分子过剩为宜。在卤代烃活性较高时,应加大镁的用量。

2.1.3溶剂  制备格氏试剂一般都用醚类溶剂,特别是乙醚和四氢呋喃或其他惰性溶剂,使用时均需进行严格处理,必须保证绝对无水,否则将会影响产率,甚至使反应不能进行。

     溶剂的纯化方法:  绝对乙醚的制备  出去过氧化物的乙醚,分馏两次,每次都取33~37摄氏度馏分。加入钠丝或钙片放置,瓶上用装有毛细管的的磨口玻璃塞,能让氢气逸出。当不再有气泡时即可在干燥情况下直接蒸馏到另一预先放好钠丝的容器中。除去过氧化物的乙醚,放置后仍将产生过氧化物。乙醚又能较快地吸收空气中的水汽。纯化后要及早使用,不可放置过久。  绝对四氢呋喃的制备  不含氧化物的四氢呋喃分馏一次,加入珠状氢氧化钠放置过夜。清夜1升放在2升三颈瓶中,分少量多次加入2-4克铝氢化锂。在隔湿下回流搅拌到氢气不再产生。抽取清夜少许,与一毫升水混合,如无氢气产生,说明尚需再加2-3克铝氢化锂,搅拌回流。如前,到铝氢化锂过量,四氢呋喃中水已去净,在防湿下进行分馏。在任何情形下,都不要完全蒸干。纯粹无水无过氧化物的四氢呋喃,要在干燥氮气下保存。见空气后,即吸湿并迅速形成过氧化物。 

2.1.4催化剂   有些卤代烃不易进行格氏反应,有时原料含有微量水或镁不够活泼,反应迟迟不能发生。在这种情况下,可以试加某些催化剂,如碘、碘化镁、已制成的格氏试剂等,使反应开始。 最简便的方法是用碘化镁做催化剂:在一硬质试管中放约0.5克镁屑和约0.1克碘。摇匀后,用一木塞穿以玻管,经过三通阀、干燥塔接到水泵。试管夹成水平位置,用小火焰加热,使碘与镁反应。继续加热到发生白烟,开始减压到白烟去尽。从三通阀处放入干燥氮气。除去热源,放置到室温,塞进备用,用时每次用0.2-0.3克即可。

   在醚溶液中形成格氏试剂,一般是放热反应,从反应开始后,常需加以适当冷却。

2.1.5无溶剂化的格氏试剂  格氏试剂不一定要在醚类溶剂中制备,在烃类溶剂中也可以制备。
例如:  C4H9-Cl+Mg→C4H9-MgCl,73%    

这类无溶剂化的有机镁化物的结构,可能具有如下结构:R2Mg· R-MgX.当R的碳原子数少,如CH3、C2H5 时,在甲基环己烷中不溶解,当R的碳原子数多时,可以溶解。它比一般溶剂化的格氏试剂活泼,可以引发α-烯烃的定向聚合。

还可以不用溶剂来制备有机镁化物,过剩的卤化物就作为溶剂。 

2.2用镁化反应制备有机镁化物  有机镁化物可以用一种有机镁化物与含有活泼氢原子的另一种有机化合物发生镁化反应,形成另一种镁化物。  R-C≡C-H+C2H5-MgBr→R-C≡C-MgBr+C2H6 一些具有吸电子基团,能使α-碳原子上的氢原子活泼性增加的有机化合物,也可以用镁化法,制成具有官能团的格氏试剂。在这里常用的镁化试剂是溴化异丙基镁,溶剂则以六甲基磷三酰胺为好。  乙炔本身可以形成双卤代乙炔基镁。  镁化法不仅可以用镁代替活泼氢原子,也可以代替活泼卤原子,即镁卤互换。

2.3其他方法  一些特殊的格氏试剂可以用特殊的方法和试剂来制备。 

2.3.1 烯烃在四氯化钛存在下与格氏试剂可以起交换反应,也可以算是一种特殊的镁化反应。  例如:R-CH=CH2+CH3CH2CH2-MgBr→R-CH2-CH2MgBr+CH3-CH=CH2↑ 产率为20~60%,在烯烃易得的情况下,此法可以应用。 

2.3.2 有机钾、钠化合物,能方便的转变为有机镁化物。例如:  Ph2CH-K+MgBr2→Ph2CH-MgBr 

2.3.3对于某些化合物,镁或萘在液氨中可以直接取代活泼氢原子,形成R2Mg型有机镁化物。例如:Ph-CO-CH3+Mg→(Ph-CO-CH2-)2Mg  三.格氏试剂的性质及其在有机合成上的应用  有机镁化物在合成中应用广泛。它的反应活性与有机锂化物相似,比较缓和,容易控制。有机镁化物的合成反应通常称为格氏反应,大致可以分为三类:偶合反应、取代反应和加成反应。  有机镁化物是亲核试剂,因此具有电子云密度较大的基团的格氏试剂,如卤化烯丙基镁、卤化ß-烯丁基镁等的活性就比卤化烷基镁高。这些带有烯键的格氏试剂,甚至能和碳碳双键发生加成反应。  格氏反应的操作方法,一般即是在格氏试剂制备以后滴加另一反应原料,但如果这原料或产物能为一价镁所还原时,就要用倾泄或过滤法除去镁,再进行反应。如果要控制格氏试剂用量,就要把格氏试剂滴加到另一反应原料中,这时也需要过滤,以防止滴液漏斗堵塞。  格氏反应一般都比较剧烈,要在冰浴冷却并搅拌下,缓慢滴加。也有少数反应不剧烈,甚至要加热回流才能使其反应。

 3.1偶联反应  通过亲和取代反应,卤代烃中的烃基与有机金属化合物的烃基用碳碳键连接起来,形成了一个新的分子,称这类反应为卤代烃与金属有机化合物的偶联反应。这是制备高级烃类化合物的重要方法。  格氏试剂可以和卤化物、硫酸酯、磺酸酯等进行偶联。格氏试剂还可以在铜盐、银盐、硫酰氯等试剂作用下进行偶联。
  R-MgX+R'X→R- R'+MgX2  R1-MgX+R2-Y→R1-R2+MgXY(Y=Cl,Br,I,OSO2OR等)

  这些反应不一定是同一反应历程。有的是自由基反应,有的是离子型反应或其他类型的反应。

 3.2取代反应  格氏试剂可以被氧气氧化。硫、硒等也同样能硫化、硒化格氏试剂。格氏试剂和金属卤化物反应的许多元素有机化合物。这些反应都是以各种基团取代镁基团。

格氏试剂极易氧化,因此制备格氏试剂都要防止与氧过多的接触,有时还需要在惰性气体中进行。但氧与格氏试剂的反应并不能作为制备反应,因为产物比较复杂,醇或酚的产率较低。  格氏试剂氧化生成醇或酚,可用于合成的有下面两种反应:一是用过酸叔丁酯与格氏试剂反应,形成叔丁氧基取代物,再行加热分解;另一是制成硼酸酯取代物,用过氧化氢氧化。硫化、硒化均用元素硫或元素硒。  格氏试剂和卤化物反应,是制备元素有机化合物的好方法,非金属和金属的烃类化合物现在大部分都是利用格氏反应制得的。例如:  2(CH3)2CH-MgCl+PCl3→[(CH3)2CH]2PCl,55~60%

3.3加成反应  有机镁化物一般只能和极化较强的双键,如>C=O,>C=N-,-C≡N,等起加成反应。比较活泼的有机镁化物(如αß-位有双键或三键的),也可以和>C=C<加成。如果有共轭结构,如: >C=C-C=O一般格氏试剂可进行1,4-加成。由于产物能从烯醇式转变。为酮式,产物结构像是加到>C=C<上。这类1,4-加成,如4-位有较大基团,可以阻碍它的进行,仍是在>C=O上进行1,2-加成。

3.3.1与羰基加成  格氏反应研究的最多的是格氏试剂同羰基化合物的加成,即是同醛或酮的反应,形成各种醇类。如与甲醛反应得伯醇,与其他醛反应得仲醇,与各种酮反应的叔醇,这些是熟知的事实。格氏试剂与羰基化合物的反应,虽然研究的很多,但机理并不清楚。第一步反应当然是络合,一分子羰基化合物取代了一分子乙醚,但R基团如何迁移到中心碳原子上就不清楚了。  格氏试剂,体积比有机锂化物大,比较容易受空间阻碍的影响。比如酮的两个基团有较大的位阻效应时,格氏试剂就不能和这种酮进行加成反应。有时停留在络合阶段,水解时得到原来的酮和格氏试剂原基团形成的烃。有时能发生烯醇化反应,水解后得与上相同的酮和烃。有时还原了酮,得到相应的醇再进一步脱水成烯。  容易烯醇化的羰基化合物,与格氏试剂反应时,加成产物产率不高。 格氏试剂还可以催化羰基化合物的缩合,如氯化异丙基镁和环戊酮的反应产物,主要是缩合物。  具有双键的格氏试剂与羰基化合物,有时会发生“不正常反应”。
例如:  H-CHO+C4H9-C≡C-MgBr→→C4H9- C≡C-CH2OH,82% 
              H-CHO+Ph-MgCl→→Ph-CH2OH,64~69% 

3.3.2与二氧化碳加成  格氏试剂与一氧化碳不易发生反应。在高温高压或者有某些催化剂存在下,二者可进行 反应,但是产物比较复杂,不能作为合成反应来利用。  二氧化碳极易与格氏试剂反应形成羧酸。羧酸一般是用氧化法或腈的水解来制备的。但是用格氏试剂制备羧酸,操作方便,纯度和产率都比较高。在合成具有C13、C14等的标记原子的羧酸时,格氏反应时唯一可行的方法。  格氏试剂与二氧化碳反应,有两种方法。最普通的方法是通二氧化碳气体到格氏试剂液下或者液体表面,不断搅拌和冷却。现在常用的方法,是用干冰与格氏试剂反应,或是把干冰碎块加到格氏试剂中,或是把格氏试剂倒在干冰碎块上,或是把干冰悬浮在乙醚中,加入格氏试剂。用干冰时需要注意的是干冰挥发致冷,空气中水蒸气会冷凝在干冰的表面。放置时间越久,含水量越多。当然这是的水是固体的冰,不易察觉,因此要快速地把干冰压成碎块立即应用,避免与湿空气接触。
例如:  11 CO2+CH3MgI→→CH3-11COOH,95%
              CO2+(CH3)3C-MgCl→→(CH3)3C-COOH,61~63%

 3.3.3与羧酸和酸的衍生物反应

 3.3.3.1格氏试剂与羧酸的反应       格氏试剂与羧酸的反应,第一步是形成镁盐和烃。第二步继续反应有两种可能性,一是成酮,这需要格氏试剂活泼,溶剂能溶解镁盐。另一是镁化在α位,这要求同时存在其他活化基团。  Ph-CH2-COOH+MgBr→Ph-CH2-COOMgBr→PhCH(MgBr)-COOMgBr

 3.3.3.2格氏试剂与羧酸衍生物的反应  酰氯与格氏试剂反应比较剧烈,第一步产物是酮,往往不能停留,继续反应的叔醇。叔醇的合成,用酯比用酰氯好,反应比较容易控制,产率较高。从格氏试剂制酮,以与腈的反应产率较好,反应也较易控制。  只有在位阻比较严格的酰氯或格氏试剂才能得到产率较好的酮,但有时又伴有被继续还原所形成的仲醇。  酸酐与格氏试剂的反应,在合成上用的不多。二元酸的酐有些应用,产物可能是酮酸或内酯。  羧酸酯与格氏试剂的反应,在合成上的应用比羧酸的其他衍生物多。羧酸酯与格氏试剂反应的正常产物是叔醇,如果有机镁化物中烃基的位阻效应较大,反应可能停留在中间阶段,水解后得到酮。但是由于通常中间产物比原来的酯更易与格氏试剂反应,产物都是叔醇。  甲酸酯与格氏试剂形成仲醇,有时也能得到醛。 碳酸酯在控制格氏试剂用量为1:1时,可得羧酸酯,过量的格氏试剂就进一步反应得到叔醇。
 
3.3.3.3 αß不饱和羧酸酯与格氏试剂以1:1的量反应,也是1,4-加成,在水解后得饱和的羧酸酯。内酯的格氏反应与酯的相似,产物以羟基叔醇最为常见。

 3.3.3.4与碳氮多键的加成  格氏试剂可以同缩羰胺、腙、半碳腙、腈等起加成反应。但只有同腈的加成反应在合成上有较重要的应用。  格氏试剂与腈的加成,先得缩酮氨,水解后得酮。是合成酮的很好的方法,副产物较少。第一步加成反应,由于腈的活泼性差,往往需要加热使其完成。一般缩酮氨容易水解,不易分离,但如果烃基位阻影响较大,可能会形成很稳定的缩酮氨,甚至与强酸回流也难以水解。

 3.3.3.5与碳碳多键的加成  有机镁化物不如有机钠化物和有机锂化物活泼,只有电子云密度较高的有机镁化物才能和碳碳多键加成,而碳碳多键常需有羟基在α-或ß-位的协助。

3.3.6与环氧化合物和与醚的反应  格氏试剂与环氧乙烷反应可得增长两个碳原子的醇,是一种比较好的合成反应。但是有取代基的环氧乙烷,常常在开环反应的同时,发生异构化、重排等反应,使之不适用于合成。 醚类化合物一般不与格氏试剂反应,有些时候,也能与有机钠化物相似,产生裂解反应。虽然这种反应不一定适用于合成,但也有某些意义。

参考文献: 
【1】2006年,高等教育出版社,胡宏文主编《有机化学(上册)》第三版,P102~103.
【2】1996年,北京大学出版社,蒋硕健、丁有骏、李明谦编《有机化学》第二版,P139.
【3】1989年,北京大学出版社,蒋硕健、丁有骏、李明谦编《有机化学上册》第二版,P225.
【4】1992年,高等教育出版社,李天全编《有机合成化学基础》,P197.
【5】2009年,高等教育出版社,邢其毅、裴伟伟、徐瑞秋、裴坚编《基础有机化学(上册)》第三版,P298. 
【6】1985年,科学出版社,王葆仁著《有机合成反应(下册)》,P1034。
【7】1985年,科学出版社,王葆仁著《有机合成反应(下册)》,P1042. 
【8】1988年,科学出版社,[英]R·K麦凯,D·M史密斯著《有机合成指南》,P47.

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