布格替尼生产工艺

合成路线: 以亚磷酸二乙酯为起始原料，与甲基氯化镁经过格氏反应自行制备二甲基氧膦(7)，然后与邻碘苯胺偶联得到中间体8，8与2，4，5-三氯嘧啶发生取代反应得到中间体9;以5-氟-2-硝基苯甲醚(2)为起始原料，与4-哌啶酮一水合物盐酸盐经取代反应制得中间体1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(3)，中间体3与N-甲基哌嗪经还原胺化反应得到中间体1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4)，4经水合肼还原反应得到中间体5;中间体5与9经取代反应得到目标产物布格替尼（brigatinib）。